机体的免疫系统会自动铲除功能失调的细胞，如癌细胞，但肿瘤细胞也发展出逃避免疫监控的方法。破解这些方法，对改进肿瘤的治疗很有意义。近日，美国Salk研究所的一项新研究揭示出microRNAs在肿瘤免疫逃逸中所扮演的角色，并发表在9月18日的《自然·细胞生物学》上。
Salk团队发现的是两种改变肿瘤细胞内细胞信号传导的microRNAs分子，它们能抑制肿瘤细胞凋亡，抑制正常的机体免疫应答。这一发现提示了癌症治疗的新的靶点。
图 microRNAs可通过DICER复合体使mRNA降解和蛋白翻译阻断
领衔该研究的Izpisua Belmonte教授说：“肿瘤进展过程中发生的免疫压力可以抑制肿瘤生长。然而，肿瘤细胞会通过抑制抗肿瘤免疫反应，想出一种逃离这种状态的方法。”
通常，癌性肿瘤生长得很快，以至于用光它们的血供，形成一种低氧环境。细胞在低氧环境下通常开始发生坏死或凋亡。但在一些肿瘤中，已发现肿瘤缺氧组织周围的微环境有助于屏蔽肿瘤。
Izpisua Belmonte说：“我们的发现实际上表明癌细胞如何应对不断变化的微环境，如何通过固有信号传导来抑制抗肿瘤免疫。答案是通过microRNAs。
microRNAs通常使RNA沉默来调控基因，它越来越多地涉及肿瘤的存活和进展。为更好了解microRNAs与肿瘤存活之间的关系，研究人员筛选出microRNA水平改变的不同的肿瘤类型。他们鉴定出两个microRNAs即miR25和miR93，其水平在缺氧性肿瘤中升高。
然后，研究人员检测了148例癌症患者肿瘤中两种microRNA的水平，发现miR25水平和miR93较高的肿瘤导致患者预后较差。另一个名为cGAS的分子相反：肿瘤中cGAS的水平越低，患者的预后就越差。
以前的研究表明， cGAS是一个警觉信号，向免疫系统提示细胞周围有漂浮的线粒体DNA（组织损伤的征兆），从而激活免疫应答。
”鉴于这些结果，我们想知道这两种microRNA分子，即miR25和miR93是否可以降低cGAS水平，为肿瘤创造一种保护性免疫屏障，“研究人员指出。
图 深色显示为肿瘤的低氧区域
这正是该团队通过进一步实验证实的。通过小鼠模型和组织样本，研究人员发现低氧状态触发了miR25和miR93升高，抑制了一系列细胞信号传递，最终降低了cGAS水平。如果在肿瘤细胞中抑制miR25和miR93，低氧肿瘤中的cGAS水平就会很高。
小鼠模型显示，抑制miR25和miR93可以减缓小肿瘤生长。然而，在免疫缺陷小鼠中，抑制miR25和miR93的作用减弱，进一步表明miR25和miR93通过影响免疫系统而促进肿瘤生长的。
发现的miR25和miR93可作为靶点以提高cGAS水平，阻止肿瘤免疫逃避。研究人员指出，直接靶向microRNA在治疗上可能是棘手的。靶向这两个microRNAs与cGAS之间的介导分子可能更容易。
参考文献
Min-Zu Wu, Juan Carlos Izpisua Belmonte，et al. miR-25/93 mediates hypoxia-induced immunosuppression by repressing cGAS. Nature Cell Biology, 2017; Published online 18 September 2017. DOI: 10.1038/ncb3615